Первое упоминание о больнице датируется 1 декабрем 1937 года. В тот период она располагалась на «Орловом Поле» и называлась «Городская больница (новая)» (главный врач Яниус). В ее состав входило четыре отделения – детское, терапевтическое, родильное и гинекологическое. С 1939 по 1940 гг. в больнице функционировали терапевтическое, хирургическое и туберкулезное отделения (главный врач Бородкин).
В мае 1941 года ЛПУ перенесено в нынешнее здание по адресу ул. Карла Маркса, 56 (ныне ул. Муравьева-Амурского,54). В апреле 1943 года больница переименована во «2-ю городскую больницу» (главный врач Бабушкин). В конце 1944 года в больнице вместо туберкулезного отделения открывается детское коревое.
Решением исполнительного комитета Хабаровского городского Совета депутатов трудящихся с июня 1944 года на базе больницы развернута клиника болезней уха, горла и носа Хабаровского медицинского института, которой было присвоено имя профессора Дмитрия Николаевича Матвеева — основателя кафедры ЛОР-болезней и во многом организатора оториноларингологической помощи на Дальнем Востоке.
В 1950 году организована «2-я городская больница» (главный врач Фролов И.Е.) на 140 коек, в составе которых 80 коек для лечения заболеваний уха, горла и носа и 60 коек хирургического профиля для детей (в том числе – 20 коек для больных с туберкулезом костной системы).
С 1952 года больница приобрела название «2-я объединенная больница», и в ее состав, наряду с хирургическим, травматологическим, стоматологическим и ЛОР- отделениями, входило две поликлиники – «Поликлиника «Связи»» и «Стоматологическая поликлиника».
В конце 1964 года травматологическое отделение было переведено в «13-ю городскую больницу» (ныне ГУЗ «Краевая клиническая больница №2») а на его месте развернуто нейрохирургическое отделение на 25 коек, которое просуществовало в течение 10 лет (главный врач Пьянкова Н.М.) В 1974 году нейрохирургическое отделение так же переводится в «13-ю городскую больницу».
В 1976-1982 гг. здание больницы было реконструировано: было достроено два этажа и организовано четыре отделения, которые функционируют по сегодняшний день – взрослое и детское оториноларингологические, отделение челюстно-лицевой хирургии и реанимационно-анестезиологическое отделение (главный врач Южакова В.Г.).
В 1982 году произошло отделение от ЛПУ «Стоматологической поликлиники», а в 1991 году в связи с реорганизацией в медико-санитарную часть и «Поликлиники «Связи»».
С этого момента больница приобрела структуру, которая сохраняется до настоящего времени, а изменения претерпевали лишь ее наименования.
С 1993 по 1998 гг. больница называлась «Муниципальная клиническая больница №2» имени Д.Н. Матвеева, в 1998 году переименована в Муниципальное медицинское учреждение «Клиническая больница №2» имени Д.Н. Матвеева. В феврале 2002 года больница получила название Муниципальное учреждение здравоохранения отдела здравоохранения администрации города Хабаровска и с декабря 2003 года ЛПУ носит наименование Муниципальное учреждение здравоохранения управления здравоохранения администрации города Хабаровска (главный врач В.И. Шехтман).
С 2010 по 2016 год учреждение возглавлял главный врач С.Г. Канцыбер. В 2012 году в связи с изменением законодательства больница передана в ведение министерства здравоохранения Хабаровского края и получила статус краевого государственного бюлжетного учреждения здравоохранения с сохранением профиля и прежнего наименования - «Городская больница № 2» имени Д.Н. Матвеева.

Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 2» имени Д.Н. Матвеева за эти годы превратилась в специализированное учреждение с высоким профессиональным уровнем и большими традициями.
Основными направлениями работы больницы являются диагностика и лечение заболеваний, травм уха, горла, носа и челюстно-лицевой области.
На сегодняшний день это единственное в городе учреждение, которое занимается лечением узкопрофильных больных по данным направлениям. Больница располагает тремя профильными отделениями общей коечной мощностью в 130 коек, имеется дневной стационар.
В больнице работает фониатрический кабинет, в котором осуществляется лечебно-диагностическая помощь пациентам с патологией голосового аппарата, клинико-диагностическая лаборатория, рентгенологический кабинет, сурдологический кабинет, занимающийся диагностикой поражений органов слуха. Основными подразделениями больницы являются стационарные отделения, в каждом из которых соответственно своему профилю предлагаются современные лечебно-диагностические технологии, включая видеоэндоскопические операции на ЛОР-органах, микроскопические операции на гортани, оперативное лечение переломов костей лицевого скелета операции по поводу расстройств дыхания во сне и многие другие методики.